A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe confere o art. 15, III e IV, aliado ao art. 7º, III e IV da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999 , e ao art. 187, VI, § 1º do Regimento Interno aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 585, de 10 de dezembro de 2021, resolve adotar a seguinte Resolução, conforme deliberado em reunião realizada em 19 de dezembro de 2024, e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a sua publicação.

CAPÍTULO I - DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS

Seção I - Objetivo e Abrangência

Art. 1º Esta Resolução estabelece os critérios para indicação de um medicamento como de referência e os procedimentos para inclusão e exclusão de medicamentos na Lista de Medicamentos de Referência.

Art. 2º Esta Resolução se aplica aos medicamentos passíveis de serem indicados como de referência para fins de apresentação de provas de comparabilidade para registro e pós registro de medicamentos na categoria regulatória de genéricos, similares ou inovadores nos termos da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 753 de 28 de setembro de 2022 e suas atualizações.

Parágrafo único. Para registro de medicamentos inovadores também é permitida a utilização de outros medicamentos comparadores, nos termos previstos na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 753 de 28 de setembro de 2022 e as suas atualizações.

Art. 3º Os critérios definidos nesta Resolução se aplicam aos medicamentos registrados na Anvisa e comercializados no país com eficácia, segurança e qualidade comprovadas cientificamente, que poderão ser indicados para integrar a Lista de Medicamentos de Referência.

Seção II - Definições

Art. 4º Para fins desta Resolução, aplicam-se as seguintes definições:

I - Características essenciais de qualidade: atributos do medicamento que abrangem seus fabricantes, composição qualitativa e quantitativa, concentração, forma farmacêutica, especificações, processo de fabricação e respectivas plantas produtivas envolvidas, fabricantes de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) e graus de qualidade de IFAs e de excipientes;

II - Estudos de comparabilidade: provas de equivalência farmacêutica, perfil de dissolução, e de biodisponibilidade relativa/bioequivalência ou bioisenção;

III - Medicamento Genérico: medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela Denominação Comum Brasileira ou, na sua ausência, pela Denominação Comum Internacional, ( Lei 6.360, de 23 de setembro de 1976 );

IV - Medicamento Inovador: medicamento com nova associação, nova monodroga, nova via de administração, nova concentração, nova forma farmacêutica, novo acondicionamento, nova indicação terapêutica ou com inovação diversa em relação a um medicamento novo já registrado no país;

V - Medicamento de Referência: produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro;

VI - Medicamento Similar aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca;

VII - Lista de Medicamentos de Referência (LMR): lista estabelecida e publicada pela Anvisa, contendo a relação dos medicamentos indicados como de Referência pela Anvisa.

CAPÍTULO II - DOS CRITÉRIOS PARA INIDCAÇÃO DE UM MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

Art. 5º O medicamento que ingressa na Lista de Medicamentos de Referência torna-se parâmetro de eficácia terapêutica, segurança e qualidade e para os estudos de comparabilidades estabelecidos para o registro e mudanças pós-registro de outros medicamentos.

Art. 6º Para ser indicado como um medicamento de referência o medicamento deve atender aos seguintes critérios:

I - estar registrado e sendo comercializado no País;

II - possuir princípios ativos sintéticos e semissintéticos registrados como medicamento novo ou inovador;

III - possuir eficácia, segurança e qualidade comprovadas cientificamente;

IV - não estar vinculado a uma petição primária matriz, nos termos da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 31, de 29 de maio de 2014 ou suas atualizações.

Art. 7º Na indisponibilidade do medicamento que atenda ao disposto no art. 6º, poderá ser incluído na Lista de Medicamentos de Referência:

I - o medicamento genérico ou similar registrado e comercializado que tenha realizado estudos de comparabilidade em relação ao medicamento de referência anteriormente eleito, mas que deixou de ser comercializado; ou

II - o medicamento genérico ou similar que, embora isento da apresentação de provas de bioequivalência/biodisponibilidade relativa, tenha comprovado equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência anteriormente eleito, mas que deixou de ser comercializado.

Art. 8º Quando identificada a interrupção da comercialização do medicamento de referência, a Anvisa poderá eleger substituto de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução.

Art. 9º A escolha do medicamento de referência substituto, para fins de registro e pós-registro de medicamentos genéricos e similares, para os quais são exigidas a apresentação de estudos de bioequivalência/biodisponibilidade relativa, será pelo medicamento tenha os dados farmacocinéticos que mais se assemelham aos do medicamento de referência.

Parágrafo único. Os dados farmacocinéticos a serem avaliados pela Anvisa são:

I - intervalo de Confiança Bioestatístico;

II - razão entre as áreas sob a curva (ASC) entre os medicamentos comparados;

III - concentrações máximas (Cmáx) dos medicamentos avaliados; e

IV - sobreposição das curvas farmacocinéticas parciais.

Art. 10. A escolha do medicamento de referência substituto, para fins de registro de medicamentos genéricos e similares, nos casos em que não é exigida a apresentação de estudos de bioequivalência biodisponibilidade relativa, será pelo medicamento com o registro concedido em data mais recente.

CAPÍTULO III - DA LISTA DE MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA

Art. 11. A Lista de Medicamentos de Referência será publicada por meio de Instrução Normativa específica e suas alterações serão realizadas via fluxo regulatório de atualização periódica.

Art. 12. A Lista de Medicamentos de Referência atualizada de que trata esta Resolução estará disponível na página eletrônica da Anvisa com a consolidação de suas atualizações.

Parágrafo único. A atualização da lista de que trata o caput com relação a aspectos que não sejam a exclusão ou inclusão de medicamentos poderá ser realizada no documento consolidado disponível na página eletrônica da Anvisa sem necessidade de processo regulatório específico.

Art. 13. A Lista de Medicamentos de Referência será estruturada de acordo com os seguintes grupos:

I - grupo A: medicamentos que contêm um único insumo farmacêutico ativo; e

II - grupo B: medicamentos que contêm dois ou mais insumos farmacêuticos ativos.

CAPÍTULO IV - DA UTILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA

Art. 14. Para a realização das provas de equivalência farmacêutica e bioequivalência/biodisponibilidade relativa, os medicamentos de referência devem ser adquiridos em território nacional.

Parágrafo único. A realização das provas descritas no caput com medicamento de referência adquirido em território estrangeiro só será aceita quando todos os critérios a seguir forem cumpridos:

I - o medicamento de referência que conste na Lista de Medicamentos de Referência não esteja disponível em território nacional em quantidade suficiente para a realização das provas; e

II - haja indicação explícita da ANVISA para utilização de medicamento de referência adquirido em outro país.

Art. 15. Quando houver medicamentos vinculados a um medicamento de referência como matriz nos termos da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 31, de 29 de maio de 2014 ou suas atualizações, estes produtos também poderão ser utilizados para realização das provas de comparabilidade.

CAPÍTULO V - DOS PROCEDIMENTOS E CRITÉRIOS PARA EXCLUSÃO DE MEDICAMENTO NA LISTA DE MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA

Art. 16. A empresa que necessite realizar provas de comparabilidade utilizando como comparador um medicamento que ainda não consta na Lista de Medicamentos de Referência, deve peticionar solicitação de indicação de medicamento de referência.

§ 1º A petição referida no caput deve ser apresentada unicamente no formato do formulário constante no Anexo desta Resolução.

§ 2º Deve ser apresentado um formulário para cada concentração, forma farmacêutica, via de administração e indicação do medicamento candidato a ser eleito como medicamento de referência.

§ 3º Os formulários de solicitação para diferentes concentrações, formas farmacêuticas, vias de administração de um mesmo insumo farmacêutico ativo ou mesma associação devem ser protocolizados em uma única solicitação.

Art. 17. A Anvisa poderá incluir ou excluir medicamentos da Lista de Medicamentos de Referência de acordo com os critérios estabelecidos nesta resolução, independentemente de haver solicitação de empresa.

CAPÍTULO VI - DOS CRITÉRIOS PARA EXCLUSÃO DE MEDICAMENTO DA LISTA DE MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA

Art. 18. Serão excluídos da Lista de Medicamentos de Referência os produtos farmacêuticos:

I - que tenham seu registro cancelado;

II - cujo registro tenha sido objeto de caducidade ou não tenha sido renovado nos termos da legislação vigente;

III - que apresentem falhas relativas à segurança, à eficácia ou à qualidade que determinem sua descontinuação no mercado; ou

IV - que deixem de estar disponíveis no mercado nacional.

§ 1º A empresa detentora do registro deverá informar à Anvisa qualquer uma das situações previstas nos incisos do caput.

§ 2º A exclusão a que se refere o caput ocorrerá após o prazo recursal, quando não houver interposição de recurso administrativo, ou após a decisão final da Diretoria Colegiada sobre o recurso interposto.

§ 3º A exclusão poderá ocorrer imediatamente, antes do prazo recursal, mediante justificativa técnica nos casos em que for identificado risco sanitário associado ao medicamento.

Art. 19. Na hipótese de exclusão do medicamento da Lista de Medicamentos de Referência descrita no inciso III do art. 18 desta Resolução, serão adotados os seguintes procedimentos:

I - a Anvisa poderá, a seu critério, determinar a interrupção dos estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência/biodisponibilidade relativa em andamento;

II - não serão aceitos os estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência/biodisponibilidade relativa submetidos à Anvisa; e

III - a Anvisa avaliará se produtos registrados que utilizaram como comparador o medicamento de referência objeto de exclusão representam ou não risco sanitário à população, podendo solicitar novos estudos com novo medicamento comparador para tais registros.

Art. 20. Nas hipóteses de exclusão do medicamento da Lista de Medicamentos de Referência descritas nos incisos I, II e IV do art. 18 desta Resolução, os estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência/biodisponibilidade relativa em andamento ou já submetidos à Anvisa seguirão seu curso normal de análise, não constituindo a exclusão a posteriori do medicamento de referência um empecilho ao registro ou à renovação do registro do medicamento genérico, similar ou inovador.

Art. 21. O medicamento de referência eleito inicialmente e indisponível momentaneamente que comprovadamente retomar sua disponibilidade poderá retornar para a Lista de Medicamentos de Referência.

CAPÍTULO VII - INDISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA

Seção I - Medidas junto à empresa interessada em registrar medicamento

Art. 22. Empresas interessadas em registrar medicamentos intercambiáveis a produtos que constam na Lista de Medicamentos de Referência mas que estejam indisponíveis devem apresentar petição específica à Anvisa, contendo:

I - comunicado formal da empresa detentora do registro do medicamento de referência sobre a indisponibilidade; ou

II - outra evidência de indisponibilidade.

Parágrafo único. na petição específica mencionada no caput, a empresa interessada também deve informar a quantidade de medicamento necessária para realização dos testes.

Art. 23. Empresas interessadas em registrar medicamentos intercambiáveis a produtos elegíveis para a Lista de Medicamentos de Referência, porém excluídos dela ou não eleitos devido à ausência de comercialização ou indisponibilidade, devem informar à Anvisa por meio de petição específica o interesse no registro do produto.

Art. 24. Será permitido o registro do medicamento como novo ou inovador, conforme estabelecido na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 753, de 28 de setembro de 2022, que trata do registro de medicamentos de uso humano com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, inovadores, genéricos e similares, ou suas atualizações, nas seguintes situações:

I - impossibilidade de eleição de medicamento de referência por falta de comercialização de medicamento já registrado há 365 (trezentos e sessenta e cinco) dias ou mais; ou

II - exclusão de produto da lista de medicamentos de referência pelos motivos descritos nos incisos I, II e IV do art. 18.

Parágrafo único. O protocolo do registro do medicamento como novo ou inovador pelos motivos descritos no Caput só deve ser realizado após autorização prévia e expressa da ANVISA.

Art. 25. A Anvisa responderá às solicitações dos arts. 23 e 24, no prazo de 90 (noventa) dias, informando uma das seguintes opções:

I - local em que pode ser adquirido medicamento de referência, em território nacional;

II - país em que pode ser adquirido medicamento de referência, no caso de indisponibilidade do medicamento eleito;

III - confirmação de que o medicamento de referência foi excluído e que um medicamento de referência substituto foi eleito; ou

IV - confirmação de que não é possível a eleição de medicamento de referência ou medicamento de referência substituto.

Seção II - Medidas junto às empresas detentoras de registro de medicamentos

Art. 26. Quando verificada indisponibilidade de medicamento que já consta na Lista de Medicamentos de Referência em território nacional, a Anvisa notificará a empresa detentora do registro para que preste as seguintes informações, por meio de petição específica, no prazo de até 20 (vinte) dias corridos:

I - locais em que o medicamento está disponível no mercado nacional na quantidade indicada do mesmo lote para aquisição pelos interessados;

II - se não houver locais conforme inciso I, países em que medicamento com características essenciais de qualidade idênticas ao produto comercializado no território nacional está disponível na quantidade indicada;

III - se não houver locais conforme incisos I e II, países em que medicamento com características de qualidade próximas ao produto comercializado no território nacional está disponível na quantidade indicada, apontando quais são as diferenças nas características essenciais de qualidade; e

IV - se não houver locais conforme incisos I, II e III, apresentar justificativa e cronograma de reestabelecimento de sua comercialização.

Parágrafo único. Na indisponibilidade do medicamento de referência nos mercados nacional e internacional, a Anvisa irá eleger um medicamento de referência substituto nos termos desta Resolução.

Art. 27. Quando identificado medicamento passível de ser eleito Medicamento de Referência mas que não tenha iniciado a sua comercialização em até 365 (trezentos e sessenta e cinco) dias após a concessão do registro, a Anvisa poderá solicitar que a empresa detentora do registro informe países em que medicamento com características essenciais de qualidade idênticas ao produto comercializado no território nacional está disponível em quantidade suficiente para realização dos testes de comparabilidade.

§ 1º Caso seja feita a solciitação mencionada no caput, a informação deve ser enviada à Anvisa por meio de petição específica, no prazo de até 20 (vinte) dias corridos após notificação.

§ 2º Após envio da informação conforme solicitado, a ANVISA poderá se utilizar desta informação para possibilitar o registro de outros medicamentos nos termos do art. 24 desta Resolução.

CAPÍTULO VIII - DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS

Art. 28. O descumprimento das disposições contidas nesta Resolução constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977 , sem prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.

Art. 29. A Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 753, de 28 de setembro de 2022 , passa a vigorar com a seguinte alteração:

" Art. 35 . .....

.....

§ 4º O disposto no caput deste artigo não se aplica aos casos em que o medicamento novo ou inovador já registrado não tenha sido comercializado por 365 (trezentos e sessenta e cinco) dias ou mais." (NR)

Art. 30. Fica revogada a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 35 de 15 de junho de 2012 , publicada no Diário Oficial da União nº 117, de 19 de junho de 2012.

Art. 31. Esta Resolução entra em vigor 10 dias após sua publicação.

RÔMISON RODRIGUES MOTA

Diretor-Presidente Substituto

ANEXO - FORMULÁRIO DE SOLICITAÇÃO DE INDICAÇÃO DE MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

.

.